作为疼痛感知的关键受体，TRPV1已成为非阿片类镇痛药的重要靶点。然而，当前多数TRPV1调节剂存在影响体温调节的副作用，显著限制了其临床应用。研究团队提出了不同于传统认为辣椒素需直接穿膜进入结合位点的观点，通过采用结合计算模拟与实验验证的策略，综合运用元动力学（MetaD）模拟，电生理记录及点突变分析等手段，发现了辣椒素可通过TRPV1与细胞膜界面处的疏水通道进入其深埋的香草酰胺结合位点，这一机制为后续靶向调控分子的设计提供了结构依据。

图1 辣椒素通过TRPV1蛋白-膜界面疏水通道进入结合位点

基于疏水通道机制，研究通过高通量虚拟筛选（HTVS）在30万种化合物中筛选出一类特异性小分子调节剂，并进一步优化获得水溶性较好的化合物PSFL426-S5(6)。该化合物可稳定结合于通道入口，通过延缓辣椒素进入速率从而实现镇痛作用。动物实验进一步表明，化合物PSFL426-S5(6)能够维持镇痛效应且不会引起体温的显著升高。

图2 PSFL426-S5(6)实现镇痛效果与体温调节分离